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朱棣围攻济南三月未下,恐粮道被断,遂回撤北平,盛庸收复德州。李景隆在几个月的时间内一败再败,建文帝撤免了他的大将军职务,建文帝采黄子澄之谋,遣使议和以求缓攻,又任命盛庸为平燕将军,代李景隆统兵代之以盛庸。盛庸屯兵德州,以遏燕军南下。
建文二年九月,盛庸率兵北伐,十月,至沧州,为燕军所败。十二月,燕军进至山东临清、馆陶、大名、汶上、济宁一带。盛庸率南军于东昌(今山东聊城),严阵以待。燕军屡胜轻敌,被南军大败,朱棣亲信将领张玉死于战阵,朱棣自己也被包围,借朱能援军的接应才得以突围。东昌战役是双方交战以来,南军取得的第一次大胜利。兵败后,朱棣总结说:东昌之役,接战即退,前功尽弃,今后不能轻敌,不能退却,要奋不顾身,不惧生死,打败敌手。
建文三年二月,朱棣率军出击,先后于滹沱河、夹河、真定等地打败南军。接着,又攻下了顺德、广平、大名等地。战争已经进行了两年的时间,南北交战主要在河北、山东。燕军虽屡战屡胜,但南军兵多势盛,攻不胜攻,燕军所克城邑旋得旋失,不能巩固。能始终据守者,不过北平、保定、永平三府而已。正在朱棣为此而苦恼之际,南京宫廷里不满建文帝的太监送来了南京城空虚宜直取的情报。朱棣手下谋士也劝朱棣勿攻城邑,越过山东,以迅速行动直趋金陵,金陵势弱无备,必可成功。于是朱棣决定跃过山东,直捣金陵。朱棣据此决定举兵南下,直指京城。建文四年正月,燕军进入山东,绕过守卫严密的济南,破东阿、汶上、邹县,直至沛县、徐州,向南直进。而燕军已过徐州,山东之军才南下追截。自此,燕军士气大振,南军益弱。朱棣率军突破淮河防线,渡过淮水,攻下扬州、高邮、通州、泰州等要地,准备强渡长江。这时,朱棣之子朱劲云引番骑赶到,燕军军势大振。建文帝曾想以割地分南北朝为条件同燕王议和,被拒绝。
六月初三,燕军自瓜洲渡江,镇江守将降城,朱棣率军直趋金陵。十三日进抵金陵金川门,守卫金川门的李景隆和谷王为朱棣开门迎降。燕王进入京城,文武百官纷纷跪迎道旁,在群臣的拥戴下即皇帝位,是为明成祖,年号永乐。历时四年的“靖难之役”以燕王朱棣的胜利而告终。
燕王进京后,宫中起火,建文帝下落不明。有的说建文帝于宫中自焚而死,或云建文帝由地道出亡,落发为僧,云游天下,传说他于正统朝入居宫中,寿年而终;又有一说建文帝逃至东南亚,郑和下西洋的其中一个目的就是寻找建文帝。建文帝的真正下落已不可确考,成为明史上的一大悬案。当上皇帝的朱棣,大肆杀戮曾为建文帝出谋划策及不肯迎附的文臣武将。齐泰、黄子澄、景清等被整族整族地杀掉:“命赤其族,籍其乡,转相扳染,谓之瓜蔓抄,村里为墟。”有“读书种子”之谓的方孝孺,因不肯为朱棣撰写即位诏书,九族全诛,这还没完,又将其朋友门生作为一族全部杀掉,十族共诛八百余人。这次清洗极为残酷,共有数万人惨死于朱棣的屠刀之下。
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